En origen fue un alto escarpe fortificado que servía de vigilancia los campos yermos de alrededor que constituían parte de la Extremadura castellana.
Durante la Edad Media estaba integrada en la Merindad del Infantazgo de Valladolid, una división administrativa del Reino de Castilla cuya descripción figura en el libro Becerro de las Behetrías de Castilla, redactado por las Cortes de Valladolid de 1351, cuando el estamento de los hidalgos solicitó al rey Pedro I la desaparición de las behetrías mediante su conversión en tierras solariegas.
En 1492 se firmó en Tordesillas el Tratado entre las coronas de Portugal y Castilla por el que se efectuó el repartimiento del mundo conocido y por conocer, estableciendo para Castilla todo el territorio 370 leguas al oeste de las islas de Cavo Verde.
Juana I de Castilla, conocida como Juana la Loca, fue recluida en Tordesillas en 1509, permaneciendo allí hasta su muerte en 1555. Durante la Revolución de las Comunidades de Castilla (1520-1522), tuvo su sede en Tordesillas la Santa Junta revolucionaria, que redactó la conocida como Ley de Tordesillas, primer texto pre-constitucional de Europa.
